« Aujourd’hui, les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec le phénotype Microsatelitte instable (MSI) peuvent, grâce à l’immunothérapie, espérer être en rémission durable à plus de cinq ans du début du traitement », témoigne le Pr Thierry André, chef du service Oncologie médicale à l’hôpital Saint-Antoine, Paris Sorbonne Université et INSERM « Instabilité des Microsatellites et Cancer colorectal », UMRS 938.

TLM : Quelle est la place de l’immunothérapie dans la prise en charge du cancer colorectal ?

Pr Thierry André : Il faut savoir que 95 % des cancers colorectaux métastatiques sont des tumeurs en rapport avec une perte de matériel génétique, le plus souvent sporadique et rentrant plus rarement dans le cadre de polypose. Leur prise en charge repose notamment sur la chirurgie et la chimiothérapie, ainsi que sur les thérapies ciblées. les inhibiteurs de check-point immunitaires n’ont pas fait la preuve de leur efficacité pour ces tumeurs. Cependant, 5% de ces cancers colorectaux métastatiques présentent une instabilité des microsatellites (MSI) qui est un défaut de réparation de l’ADN au niveau cellulaire. Cette instabilité des microsatellites est soit sporadique, soit héréditaire, en particulier dans le cadre du syndrome de Lynch. En fait, 15 % des cancers colorectaux présentent une instabilité des microsatellites, mais 10 % d’entre eux étant diagnostiqués avant l’apparition de métastases, ils sont traités par chirurgie avec parfois, si nécessaire, chimiothérapie adjuvante. L’histoire de l’immunothérapie par immune check-point inhibiteur(s) a démarré dans les années 2010 après un prix Nobel de Médecine accordé à un américain, James P. Allison et à un Japonais, Tasuku Honjo, pour la découverte des anti-PD1. Par la suite des essais d’immunothérapie ont été effectués dans le cancer colorectal métastatique. La première étude non randomisée évaluant un inhibiteur des check-point immunitaires a été conduite aux Etats-Unis pour des patients atteints de cancer colorectal métastatique avec le pembrolizumab. Les résultats ont montré que seuls les patients souffrant d’un cancer colorectal MSI répondaient à l’immunothérapie, avec des taux de réponse exceptionnels et des survies supérieures à trois ans. Cette première publication a révélé que l’on pouvait contrôler la maladie de ces patients avec un cancer de très mauvais pronostic, grâce à l’immunothérapie.

TLM : Et, désormais, c’est la première ligne de traitement ?

Pr Thierry André : Il y a eu ensuite plusieurs essais de phase III chez des patients atteints de cancers colorectaux métastasés MSI, en première ligne de traitement ou réfractaires aux traitements conventionnels, avec des résultats notables. L’étude KEYNOTE-177 est un essai international de phase III dont j’ai été l’investigateur principal. Cette étude, publiée en 2020, dont l’objectif était d’évaluer l’impact du pembrolizumab chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique MSI, a mis en évidence une amélioration significative de la survie sans progression avec cette immunothérapie, qui était comparé à une chimiothérapie ± thérapie ciblée. Ces résultats ont validé l’intérêt de l’immunothérapie en traitement de première ligne dans cette population très spécifique. Selon ce travail, 30 à 40 % des patients sont des répondeurs à long terme. Initialement, l’immunothérapie était prescrite jusqu’à apparition de toxicité ou progression de la maladie. Aujourd’hui, en cas d’efficacité, elle est prescrite pour une durée de deux ans.

TLM : L’immunothérapie est donc le traitement de ces cancers colorectaux métastatiques MSI ?

Pr Thierry André : Dès 2020, le pembrolizumab est devenu le standard de traitement en première intention partout dans le monde pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI. Certains des patients traités dans les premiers essais entre 2016 et 2018 sont en rémission complète. Fin 2024, nous avons montré que l’association de deux médicaments d’immunothérapie, le nivolumab et l’ipilimumab, permettait d’obtenir des résultats encore plus encourageants. Dans un essai international que j’ai coordonné, l’association de nivolumab et d’ipilimumab a réduit de façon majeure le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la chimiothérapie ± thérapie ciblée ou au nivolumab seul, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI. Les résultats ont été publiés dans le New England fin 2024 , puis dans le Lancet début 2025. Une actualisation des résultats sera présentée à l’ESMO.

Pour l’instant, malgré l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché de l’association nivolumab et ipilimumab pour patients avec cancer colorectaux MSI, seul le pembrolizumab est remboursé en France dans cette indication.

TLM : Comment se fait le diagnostic de tumeur MSI ?

Pr Thierry André : Il est fait sur un fragment de la tumeur colorectale, soit par immuno-histochimie, soit par biologie moléculaire. Les deux techniques sont nécessaires, car certains cas peuvent être d’interprétation difficile. Une étude a montré que, dans 15 % des cas, ce diagnostic peut être erroné si on n’utilise qu’une seule technique. Aujourd’hui, tous les patients en France présentant un cancer colorectal doivent avoir une recherche des microsatellites instables, par immunohistochimie et par PCR ou NGS.

TLM : Quels sont les effets secondaires de ces immunothérapies ?

Pr Thierry André : On sait depuis longtemps que ces traitements augmentent le risque de maladies auto-immunes, dont les plus fréquentes sont des insuffisances thyroïdiennes auto-immunes, des insuffisances hypophysaires auto-immunes, des insuffisances corticotropes… mais également des colites inflammatoires. L’association de plusieurs immunothérapies majore ce risque qui concerne 20 % des patients avec une seule immunothérapie et 30 à 40 % d’entre eux avec une combinaison d’immunothérapies.

TLM : Cette instabilité des microsatellites concerne-t-elle d’autres cancers ?

Pr Thierry André : 30 % des cancers de l’endomètre présentent une telle instabilité. Certains cancers, de l’estomac, du pancréas, de l’intestin grêle, des voies biliaires, de l’œsophage présentent également une instabilité des microsatellites, mais à une fréquence moindre que le cancer de l’endomètre et du cancer colorectal. Des essais sont en cours dans ces pathologies avec des immunothérapies.

TLM : Et peut-on imaginer une prise en charge de patients souffrant de cancer colorectal non métastatique MSI par une immunothérapie ?

Pr Thierry André : Dans le cancer du côlon ou du rectum MSI non métastatique, plusieurs études récentes ont montré qu’un à six mois d’immunothérapie avant l’intervention faisaient disparaître la tumeur dans plus de 75 % des cas.

Dans le cancer du rectum MSI non métastatique, qui représente 2 % des cas, la vaste majorité des patients n’ont plus eu besoin d’autres traitements, chirurgie, radio ou chimiothérapie, avec un traitement par immune check-point inhibiteur en première intention.

Propos recueillis

par le Dr Clara Berguig ■