Pathologie qui affecte la qualité de vie tant des patients que de leur entourage, la toux chronique réfractaire ou inexpliquée (TOCRI) bénéficie aujourd’hui d’un traitement dédié qui permet de réduire objectivement la fréquence des quintes, souligne le Pr Stanislas Grassin-Delyle, pharmacologue, spécialiste des voies respiratoires à l’hôpital Foch (Suresnes).

TLM : Qu’est-ce que la TOCRI ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : La toux chronique réfractaire ou inexpliquée (TOCRI) est définie, selon les recommandations de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) publiées en 2023, comme une toux chronique (> 8 semaines) ayant fait l’objet d’un suivi bien conduit depuis au moins six mois, soit sans cause identifiée malgré un bilan exhaustif (forme inexpliquée), soit sans amélioration malgré une prise en charge adaptée (forme réfractaire). Sa prévalence se situe dans une fourchette estimée entre 5 et 10 % dans la population générale, avec une prédominance féminine et une survenue typiquement entre 40 et 70 ans. C’est une pathologie restée longtemps sous-estimée, parfois confondue avec une affection psychogène ou fonctionnelle.

TLM : Quelles sont les principales difficultés rencontrées par les praticiens pour poser le diagnostic ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Longtemps, les médecins ont été démunis face à ces patients : manque de recommandations claires, multiplicité des causes potentielles, absence d’option thérapeutique validée. La toux chronique a souvent été perçue comme un symptôme et non comme une pathologie en soi, ce flou conduisant à des errances diagnostiques et à des prises en charge hétérogènes, parfois inefficaces. Jusqu’à peu, aucune molécule ne disposait d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifique à cette indication.

TLM : Quels sont les mécanismes physiopathologiques actuellement connus ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : La TOCRI semble résulter d’une hypersensibilité des voies réflexes de la toux, entretenue, entre autres, par une production anormale d’ATP par les cellules épithéliales respiratoires. Cette molécule active les récepteurs P2X3 présents sur les neurones sensoriels vagaux, déclenchant une boucle de rétroaction. La répétition des quintes de toux elle-même aggrave le phénomène, créant un cercle vicieux neuro-inflammatoire. Cette compréhension a marqué un tournant majeur, en reconnaissant la TOCRI comme une entité neurosensorielle distincte, justifiant des approches ciblées.

TLM : La TOCRI serait donc un diagnostic d’exclusion ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Oui, c’est essentiel de le rappeler. Avant d’évoquer une TOCRI, il faut avoir écarté les causes les plus fréquentes de toux chronique : asthme, reflux gastro-œsophagien, rhinosinusite, tabagisme, médicaments, voire cancers.

Cela nécessite un minimum d’examens standards (radiographie thoracique, EFR, nasofibroscopie…). Le médecin généraliste joue ici un rôle pivot dans l’orientation initiale et la coordination du parcours diagnostic.

TLM : Quels sont les risques associés à une TOCRI mal prise en charge ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : La principale conséquence est une altération majeure de la qualité de vie.

TLM : Certains patients peuvent tousser plus de 50 fois par heure, y compris la nuit, ce qui perturbe leur sommeil, leur concentration, leurs interactions sociales et professionnelles. Il n’est pas rare de voir apparaître une anxiété secondaire, un isolement, ou encore des douleurs thoraciques, des fuites urinaires, des vomissements, voire des fractures de côtes. L’entourage est aussi affecté, avec une forme d’incompréhension parfois, aggravant le vécu du patient.Quelles étaient jusqu’ici les options thérapeutiques ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Les traitements reposaient sur des neuromodulateurs comme la gabapentine, la morphine ou l’amitriptyline, utilisés hors AMM. Leur efficacité était très variable, souvent modeste, et les effets indésirables (somnolence, nausées, vertiges, sécheresse buccale…) limitaient leur usage au long cours. Certains patients finissaient par abandonner toute prise en charge, faute de solution durable et supportable.

TLM : Qu’apporte le géfapixant ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Le géfapixant est le premier médicament spécifiquement développé et autorisé dans la TOCRI. Il s’agit d’un antagoniste des récepteurs P2X3 ciblant directement l’un des mécanismes physiopathologiques identifiés. Deux essais cliniques de phase III (COUGH-1 et COUGH-2), menés sur environ 2 000 patients, ont montré une réduction objective de la fréquence de la toux d’environ 20 % par rapport au placebo, avec une réelle amélioration de la qualité de vie et une diminution de la sévérité de la toux observées dans ces études. Le dosage retenu est de 45 mg deux fois par jour.

TLM : Qu’en est-il de la tolérance ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Le profil de tolérance est globalement bon, sans effets indésirables sévères dans les essais cliniques. L’effet indésirable principal est un trouble du goût (dysgueusie, hypogueusie, voire agueusie), rapporté chez 60 à 70 % des patients. Ce phénomène s’explique par l’expression de récepteurs P2X2/3, similaires aux récepteurs P2X3, sur les papilles gustatives. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement et tendent à s’améliorer spontanément dans 20 à 25 % des cas. Cela nécessite une discussion préalable avec le patient, pour adapter les attentes et faciliter l’observance.

TLM : Les alternatives non médicamenteuses présentent-elles un intérêt ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : L’orthophonie a montré un intérêt dans certaines études, notamment en association avec les neuromodulateurs. Il s’agit de rééduquer les réflexes de toux, via des techniques de suppression volontaire, de relaxation laryngée, ou encore de travail respiratoire. Son association avec le géfapixant n’a pas encore été évaluée, mais un bilan orthophonique peut néanmoins être pertinent avant d’envisager un traitement médicamenteux, notamment chez les patients présentant une composante fonctionnelle marquée.

TLM : D’autres molécules sont-elles attendues ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Oui, d’autres antagonistes des récepteurs P2X3 sont en cours de développement clinique. Le plus avancé est le camlipixant, qui cible plus spécifiquement les récepteurs P2X3 sans affecter les récepteurs P2X2/3 impliqués dans le goût. Les premiers résultats sont prometteurs quant à l’efficacité et à la tolérance. Cette diversification thérapeutique ouvre des perspectives encourageantes pour mieux adapter le traitement aux profils individuels.

TLM : Quel est le rôle du médecin généraliste ?

Pr Stanislas Grassin-Delyle : Il est central. C’est lui qui initie le bilan étiologique et oriente vers les spécialistes (pneumologue, ORL, gastroentérologue) en fonction des éléments cliniques. Si un diagnostic de TOCRI est posé par un spécialiste, le traitement peut ensuite être renouvelé par le généraliste, dans un cadre coordonné. Il doit aussi accompagner le patient dans le suivi des effets indésirables et l’adaptation de la prise en charge, si nécessaire.

Propos recueillis

par Julien Ferri ■