La palette des traitements disponibles permet de réduire la sévérité des symptômes de la maladie de Parkinson. Parmi eux, figurent les médicaments renforçant la transmission dopaminergique : précurseur comme la L-DOPA, agonistes directs des récepteurs dopaminergiques ou inhibiteurs d’enzymes de dégradation de la dopamine. Demain, des neuroprotecteurs pourraient permettre de ralentir la progression de cette pathologie.

Explications du Pr Olivier Rascol, neuropharmacologue au CHU de Toulouse, coordonnateur du réseau français de recherche clinique sur la maladie de Parkinson, NS-PARK.

TLM : Quelle est la prévalence de la maladie de Parkinson et comment se déclenche-t-elle ?

Pr Olivier Rascol : C’est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après Alzheimer. Elle touche plus de 2 % de la population de plus de 65 ans. Son incidence augmente de façon marquée, notamment à cause du vieillissement, mais aussi de facteurs environnementaux (pesticides, solvants, métaux lourds, produits industriels…). Les neurones dopaminergiques de la substance noire, qui innervent le striatum — un relais essentiel dans la planification et la sélection des mouvements — dégénèrent. Les médicaments dopaminergiques viennent compenser ce déficit pour atténuer les symptômes moteurs.

Mais, au-delà de ce circuit, la maladie affecte l'ensemble du système nerveux central. Elle est liée à l'accumulation anormale d'une protéine appelée alpha-synucléine, normalement soluble dans le cytoplasme des neurones. Pour des raisons mieux comprises aujourd’hui, mais encore partiellement élucidées, cette protéine change de conformation, s’agrège en fibrilles insolubles, s’accumule dans les neurones et perturbe des fonctions cellulaires essentielles à leur survie : respiration mitochondriale, recyclage des protéines, neuro-inflammation... Il est probable que certaines régions cérébrales soient touchées avant les systèmes moteurs, ce qui expliquerait la présence précoce de symptômes non moteurs (dépression, perte de l’odorat, constipation, troubles du sommeil paradoxal) chez certains patients. Ces manifestations correspondent probablement à une phase dite « prodromale », précédant l’atteinte des centres moteurs. Il semble également que l’alpha-synucléine agrégée sous forme d’oligomères puisse se transmettre de neurone à neurone, entraînant une propagation progressive des dysfonctionnements à d’autres régions cérébrales.

Cela expliquerait l’élargissement du spectre symptomatique au fil du temps, au-delà de la triade motrice classique : tremblement de repos, raideur musculaire et lenteur des mouvements.

TLM : Quels sont les traitements disponibles ?

Pr Olivier Rascol : La L-DOPA, administrée par voie orale, est transformée en dopamine dans le cerveau. Elle améliore spectaculairement les symptômes moteurs, mais sa demi-vie courte provoque des fluctuations de concentration dans le sang, responsables à long terme de complications motrices. Ces complications se manifestent par des effets on/off : la réponse motrice à chaque prise devient plus brève, les symptômes réapparaissent entre les doses, et des mouvements involontaires (dyskinésies) peuvent survenir pendant les phases « on ». Il faut alors fragmenter les prises au cours de la journée.

Pour pallier ces effets, des agonistes dopaminergiques à durée d’action prolongée ont été développés. Ils stimulent directement les récepteurs dopaminergiques, avec moins de complications motrices que la L-DOPA, mais une efficacité antiparkinsonienne moindre. Ils peuvent aussi entraîner des effets secondaires d’ordre comportemental : somnolence diurne, pulsions sexuelles, achats ou jeux excessifs. D’autres médicaments dopaminergiques agissent en bloquant les enzymes qui dégradent la dopamine : les inhibiteurs de la MAO-B (monoamine-oxydase B), bien tolérés mais d’efficacité modérée ; les inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase), administrés en complément de la L-DOPA et d’un inhibiteur de la DOPA-décarboxylase pour en augmenter la biodisponibilité. Grâce à cette palette thérapeutique, la majorité des patients bénéficient d’un bon contrôle des symptômes moteurs.

Toutefois, environ 10 % d’entre eux développent des complications sévères, résistantes aux traitements oraux. Ils nécessitent alors des thérapies dites de seconde ligne, comme la stimulation cérébrale profonde ou l’administration de médicaments par pompe en perfusion continue, notamment par voie sous-cutanée.

TLM : En quoi consistent le réseau français de recherche clinique NS-PARK (labellisé FCRIN) sur la maladie de Parkinson ?

Pr Olivier Rascol : L’objectif majeur de la recherche actuelle est de découvrir des traitements capables de ralentir, voire empêcher, la dégénérescence neuronale. Malgré trente années d’efforts, aucun médicament neuroprotecteur n’a encore prouvé de façon définitive son efficacité clinique. C’est pour faire progresser ce champ que nous avons créé le réseau NS-PARK, qui regroupe 27 centres en France, dont 25 centres experts Parkinson. Ce dispositif renforce notre expertise collective et augmente nos capacités à tester de nouveaux traitements. Dans cette logique, nous lançons un essai « plateforme » destiné à évaluer simultanément plusieurs molécules potentiellement neuroprotectrices, ciblant l’alpha-synucléine ou d’autres mécanismes cellulaires. Ce type d’essai permet d’ajouter facilement de nouvelles molécules candidates, sans avoir à recommencer une étude à chaque fois. Par exemple, certains laboratoires développent actuellement des anticorps monoclonaux dirigés contre l’alpha-synucléine pour bloquer sa propagation intercellulaire. Par ailleurs, le réseau NS-PARK a récemment démontré qu’un antidiabétique, le lixisénatide, repositionné dans la maladie de Parkinson, pouvait exercer un effet neuroprotecteur. D’autres axes de recherche s’ouvrent grâce aux progrès de la génétique : une part des patients présentent des mutations dans certains gènes (LRRK2, GBA) associées à un risque accru de maladie, et potentiellement sensibles à des traitements ciblant les mécanismes enzymatiques modifiés par ces mutations.

TLM : Quels conseils donner aux médecins généralistes ?

Pr Olivier Rascol : Au-delà de la prise en charge pharmacologique, souvent complexe et relevant du spécialiste, un message essentiel peut être délivré à tous les patients : l’exercice physique est bénéfique. Il faut prescrire une activité physique adaptée à tous les parkinsoniens. Les données épidémiologiques et les essais cliniques convergent : l’exercice réduit le risque de développer la maladie et ralentit probablement sa progression.

Propos recueillis

par Christine Colmont ■