Le séquençage du génome dès la naissance permettrait de diagnostiquer plus rapidement les maladies rares de l’enfant accessibles à un traitement. Tel est l’objectif du projet de recherche français « PERIGENOMED ».

Explications du Pr Laurence Faivre, du Centre de génétique et Centre de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs, INSERM, Hôpital d’Enfants, au CHU de Dijon.

TLM : Pourquoi une telle errance diagnostique dans les maladies rares ?

Pr Laurence Faivre : C’est parce que le nombre des maladies rares est extrêmement important, près de 7 000 identifiées à ce jour1. De plus, elles sont bien souvent mal diagnostiquées ou confondues avec des pathologies plus courantes en raison de symptômes similaires. Si bien que, pour le professionnel de premier recours qu’est le médecin généraliste, la détection d’une maladie rare constitue un défi. Dans le parcours diagnostique, les étapes se multiplient : le patient commence par être adressé à tel ou tel spécialiste, plutôt qu’à un généticien qui, lui, est susceptible de poser le diagnostic plus rapidement. Enfin, le séquençage du génome n’est disponible qu’en établissement de santé public, sachant que l’obtention d’un résultat prend souvent au moins six mois. Au final, environ 25 % des maladies rares mettent plus de cinq ans à être diagnostiquées !2

TLM : Comment sortir de cette errance diagnostique ?

Pr Laurence Faivre : Pour diagnostiquer plus rapidement les maladies rares de l’enfant accessibles à un traitement, il est envisagé de proposer le séquençage du génome à la naissance. En effet, l’analyse génétique bio-informatique permet de recenser les variations d’un panel de gènes. Dans le projet de recherche français « PERIGENOMED » porté par le CHU de Dijon, nous effectuons un dépistage néonatal et analysons 436 gènes en lien avec la liste des maladies rares dites « traitables ». Les résultats sont rendus en moins d’un mois. Les parents des enfants dépistés peuvent également choisir d’obtenir les résultats en fonction d’une liste de maladies rares dites « actionnables » pour lesquelles, même s’il n’existe pas de traitement vraiment efficace, une prise en charge peut significativement changer le parcours des enfants. En revanche, nous ne recherchons pas les maladies rares pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement comme celles du neurodéveloppement dont la prise en charge des enfants se limite à une prise en charge rééducative… L’objectif final de PERIGENOMED est de mesurer l’impact global de ce dépistage néonatal afin de pouvoir le généraliser en France à l’avenir. Dans le monde, plus d’une vingtaine de projets pilotes similaires proposent cette approche avec des listes de pathologies différentes.

TLM : Combien de maladies rares peuvent être génétiquement dépistées ?

Pr Laurence Faivre : Actuellement, jusqu’à 60 % des maladies rares se déclarant en période néonatale peuvent être dépistées avec un séquençage génomique dans le génome3. Il reste une marge de progression car, d’une part, tous les gènes n’ont pas encore été identifiés et, d’autre part, l’interprétation de toutes les variations n’est pas encore optimale. En effet, si les parties codantes des gènes sont aujourd’hui relativement bien interprétées, ce n’est pas le cas concernant les variations des parties non codantes.

TLM : Une maladie rare détectée dans les gènes se développe-t-elle forcément ?

Pr Laurence Faivre : Notre projet de recherche pilote porte sur les gènes de pathologies qui ne sont pas simplement des facteurs de risque. Pour éviter le risque de « faux positif », nous ne rendons que les analyses des variations dont nous sommes complètement certains, au prix, en effet, de « faux négatifs ». Mais, comme actuellement ces pathologies ne font pas l’objet de dépistage néonatal, nous considérons qu’il n’existe aucune perte de chance pour les patients.

TLM : Quels sont les différentes catégories de maladies rares concernées par le dépistage génomique ?

Pr Laurence Faivre : La majorité des maladies rares ciblées par le projet PERIGENOMED relèvent du domaine immuno-hématologique (38 %). En effet, de très nombreux gènes engendrent des déficits immunitaires, des pathologies très rares et très hétérogènes qui peuvent être traitables ou actionnables. Ensuite, viennent les gènes de maladies métaboliques (14 %) pour lesquelles les enzymes déficientes peuvent être remplacées, puis les maladies neurologiques/neuromusculaires (8 %), les maladies sensorielles (8 %), en particulier la surdité, les maladies endocriniennes (7 %) et les maladies cardiologiques, osseuses, pulmonaires, dermatologiques, néphrologiques, cancéropédiatriques et hépatodigestives.

TLM : Comment se situe la France au niveau du dépistage néonatal ?

Pr Laurence Faivre : Jusqu’ici, la France était assez mal positionnée en Europe, avec peu de maladies détectées en routine. Actuellement, 13 pathologies auxquelles s’ajoute la surdité sont dépistées. Courant 2025, s’ajouteront l’amyotrophie spinale infantile, une nouvelle maladie métabolique (déficit en VLCAD) et le groupe des déficits immunitaires. L’Italie et les États-Unis sont loin devant avec une cinquantaine de maladies dépistées. Des progrès thérapeutiques arrivent et l’objectif des projets de dépistage néonatal dans le monde est de tester un modèle utilisant la même technique pour rajouter rapidement de nouvelles pathologies à identifier lors du séquençage (alors qu’aujourd’hui les techniques se superposent).

TLM : PERIGENOMED et la participation de la France au projet européen Screen4Care devraient permettre de franchir bientôt une nouvelle étape ?

Pr Laurence Faivre : Le projet PERIGENOMED devrait débuter au printemps 2025. La première phase a pour objectif le dépistage de 2 500 nouveau-nés dans cinq CHU en France. Elle durera quelques mois. La deuxième phase devrait concerner toutes les maternités d’un territoire avec le dépistage de 19 000 nouveau-nés. Le but serait de fournir à l’état un rapport comportant toutes les données — économiques, organisationnelles, utilité clinique, acceptabilité des parents, conséquences psychosociales, etc.— pour évaluer l’intérêt de généraliser l’extension du dépistage néonatal à plusieurs centaines de gènes. Nous recherchons actuellement le financement de la deuxième phase qui s’élève à plus de 10 millions d’euros. En parallèle, le CHU de Dijon participe également au projet européen « Screen4Care » dont l’objectif est de séquencer un panel de gènes ciblés sur 245 maladies rares.

Propos recueillis

par Alexandra Van der Borgh ■

1. https://tinyurl.com/7m98ce58. « Les maladies rares », sur le site sante.gouv.fr. Source consultée le 24 janvier 2025.

2. https://tinyurl.com/yhyj98mj - « Les maladies rares », sur le site sante.gouv.fr. Source consultée le 24 janvier 2025.

3. https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2654887 - L. Meng et al., 2017, « Use of Exome Sequencing for Infants in Intensive Care Units », JAMA Pediatr. 2017;171(12):e173438.

Information communiquée en collaboration avec le laboratoire Kyowa Kirin Pharma - KKI/FR/KKI/0116 - Avril 2025