En complément de la chirurgie, des thérapies ciblées de la famille des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) permettent aujourd’hui de mieux traiter les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), y compris au stade métastatique. Le point avec le Pr Jean-Yves Blay, oncologue médical, directeur général du Centre Léon-Bérard à Lyon et président d’Unicancer.

TLM : Comment définir les GIST ? Quelle est leur fréquence ?

Pr Jean-Yves Blay : Ces tumeurs se développent dans des cellules, appelées cellules de Cajal, qui permettent la motricité intestinale et que l’on trouve tout au long du tube digestif. A partir du moment où elles deviennent cancéreuses, on les appelle des GIST. Il s’agit de tumeurs rares. Dans la plupart des pays, leur fréquence est de 1,2 pour 100 000 habitants et par an. On en découvre environ 900 chaque année en France. La plupart des GIST surviennent principalement dans l’estomac et, en seconde position, dans l’intestin grêle. Le diagnostic est réalisé en moyenne entre 60 et 65 ans. Leur incidence est légèrement plus élevée chez les hommes.

TLM : Quels symptômes doivent alerter ?

Pr Jean-Yves Blay : Assez souvent, on les découvre de façon fortuite, le plus souvent grâce à une imagerie médicale prescrite pour un autre problème de santé. Lorsqu’on les diagnostique à cause d’un symptôme qui alerte, c’est en général à un stade plus avancé, et le plus souvent par une boule que le patient va palper.

Ou alors par du sang dans les selles, une anémie, ou des vomissements : des signes qui indiquent l’existence de saignements dans le tube digestif. On peut être alerté parfois par des douleurs abdominales ou encore par une anémie, puisque le tube digestif saigne à bas bruit.

TLM : Comment traiter les GIST localisées ?

Pr Jean-Yves Blay : Le premier traitement, c’est la chirurgie et, dans la plupart des cas, la chirurgie à ciel ouvert : en effet, les tumeurs même localisées sont souvent grosses, la moitié d’entre elles mesurent plus de cinq centimètres et certaines en font parfois une vingtaine.

Dans un nombre de cas moins important, on peut recourir à la cœlioscopie, quand les GIST sont de petite taille. L’intervention consiste à retirer un morceau de l’intestin grêle ou de l’estomac : les suites postopératoires sont de courte durée et les patients se remettent assez vite en général.

TLM : Faut-il adjoindre à la chirurgie un traitement médical ?

Pr Jean-Yves Blay : Les patients à haut risque de rechute se voient proposer un traitement adjuvant : l’imatinib, une thérapie ciblée de la famille des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Une étude récente réalisée en France suggère qu’il faut poursuivre ce traitement pendant six mois à raison d’un comprimé de 400 mg par jour. On réduit ainsi les risques de rechute de 50 %. Globalement plus de la moitié des patients sont guéris et ne rechutent pas après 10 ans. Certains résistent à cette molécule mais il existe d’autres ITK disponibles : le sunitinib, le régorafénib, le riprétinib et, pour des formes très particulières de GIST, l’avapritinib.

TLM : En cas de métastases, quel traitement prescrire et avec quelle efficacité ?

Pr Jean-Yves Blay : Lorsque le patient rechute avec des métastases, le traitement de référence est la reprise de l’imatinib. S’il y a une seconde récidive, on passe au sunitinib, puis au régorafénib, puis au riprétinib. Les patients ont ainsi une survie très prolongée : 70 à 80 mois de médiane de survie. Plus de 15 % des patients qui ont rechuté avec des métastases d’une GIST localisée sont en vie 20 ans après le diagnostic.

TLM : Comment traiter les patients qui sont diagnostiqués d’emblée avec une forme métastatique ?

Pr Jean-Yves Blay : D’abord on essaye toujours de retirer la tumeur primaire même si le diagnostic est réalisé à un stade métastatique.

Puis on les traite de la même manière, et donc avec les mêmes ITK que les patients atteints d’une tumeur localisée mais qui rechutent. Néanmoins, dans ce contexte, on ne peut pas se permettre de mettre fin au traitement médical car l’expérience montre que cet arrêt entraîne une rechute dans la grande majorité des cas.

Il s’agit donc d’un traitement à vie. Avec l’imatinib, on obtient 40 mois de survie sans progression de la maladie et une survie globale de 70 mois. Pour le sunitinib et le régorafénib, la médiane de survie sans progression est de quatre mois et demi et la survie globale de 12 mois.

Pour le riprétinib, donné en quatrième ligne, la médiane de survie sans progression est de sept mois et la survie globale de 18 mois. Mais il faut savoir qu’en passant d’un médicament à l’autre, la survie globale peut atteindre plusieurs années.

TLM : Quelle est la place du riprétinib dans cet arsenal thérapeutique ?

Pr Jean-Yves Blay : C’est un médicament de dernière génération qui bloque les mutations qui provoquent des résistances. Il est donné en quatrième ligne actuellement, après échec des autres traitements. Les résistances sont fréquentes avec cette maladie : 85 % des patients en ont développé 20 ans après le début du traitement. Le riprétinib, dans ces circonstances, permet de stabiliser plus des deux tiers des patients de façon prolongée. Dans une étude en cours, on le prescrit en seconde ligne et il donne des résultats encourageants. Il est donc vraisemblable que certaines mutations soient de bonnes candidates pour cette molécule en seconde ligne : l’étude est destinée à le démontrer mais ce n’est pas encore fait.

TLM : Quelles sont les conséquences — physiques et psychologiques — de la maladie et des traitements sur la qualité de vie des patients ?

Pr Jean-Yves Blay : Globalement les ITK provoquent peu d’effets secondaires. La plupart des patients mènent une vie normale. Bien sûr, il faut nuancer car il existe des variations individuelles. Mais la majorité continuent de travailler sous imatinib ou riprétinib. Pour le sunitinib et régorafénib, on note plus d’effets secondaires comme des diarrhées, de la fatigue ou encore un syndrome main-pied, ce qui peut entraver la qualité de la vie.

TLM : Quel est le rôle du médecin généraliste dans la prise en charge des GIST ?

Pr Jean-Yves Blay : Il joue un rôle important dans le suivi du patient au quotidien, surtout lorsqu’il s’agit d’un traitement au long cours. Il gère les effets secondaires mineurs et passe le relai au cancérologue quand l’effet secondaire est majeur.

Propos recueillis

par Brigitte Fanny Cohen ■