Le mélanome uvéal est un cancer rare qui bénéficie cependant de nombreuses avancées thérapeutiques, notamment dans sa forme métastatique.

Le Dr Sophie Piperno-Neumann, oncologue à l’Institut Curie (Paris), en détaille le diagnostic et présente les principaux traitements.

TLM : Qu’est-ce que le mélanome uvéal et quels sont les principaux enjeux diagnostiques ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : C’est un cancer rare de l’adulte qui affecte l’uvée, une tunique de l’œil riche en mélanocytes, constituée de l’iris et des corps ciliaires en avant, de la choroïde en arrière de la rétine. Contrairement au mélanome cutané, il ne semble pas lié à l’exposition au soleil (rayons UV), mais avoir les yeux clairs est un facteur de risque. Il s’agit d’un cancer rare dont on dénombre 500 à 600 nouveaux cas par an en France. Ses symptômes ne sont pas spécifiques : indolore, il se manifeste par une baisse de l’acuité visuelle, une tache dans le champ visuel (scotome), des flashes, mais parfois son diagnostic est fortuit lors d’un fond d’oeil. Tout l’enjeu diagnostique est donc d’identifier la présence d’une masse pigmentaire (un nævus choroïdien) tôt, pour proposer une prise en charge précoce et adaptée. L’examen qui permet le diagnostic est généralement un fond d’œil.

TLM : Comment traite-t-on une telle tumeur au stade localisé ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : Pour les petites tumeurs, la radiothérapie est le traitement de référence, par curiethérapie ou protonthérapie. Ultraprécises, elles permettent d’irradier la tumeur et d’épargner les tissus sains au maximum. Lorsque la tumeur est grosse et/ou mal placée, une énucléation est proposée (20 à 30 % des cas). C’est extrêmement traumatisant sur le plan psychologique, d’autant que la décision doit être prise rapidement. Les patients bénéficient d’un accompagnement psychologique et sont le plus souvent satisfaits des prothèses oculaires très esthétiques. Les patients traités par protonthérapie conservent leur œil, avec des complications possibles à type de glaucome secondaire liées à l’inflammation chronique de l’œil, avec rougeur, douleurs, photophobie et absence de récupération visuelle ; des injections dans l’œil d’antiangiogéniques sont réalisées pour réduire les symptômes, une énucléation secondaire est parfois nécessaire.

TLM : Quel est le pronostic de ce cancer ?

TLM :

Dr Sophie Piperno-Neumann : Que le traitement soit conservateur ou non, le risque de rechute locale, est très faible (<5 %). Le principal risque, et il est majeur, est de développer des métastases. À cinq ans, ce risque est inférieur à 10 % dans les mélanomes uvéaux à bas risque, mais il dépasse 50 % dans les formes à haut risque. Ces formes, ce sont des tumeurs de grande taille (épaisseur et diamètre) et dont les cellules tumorales présentent des anomalies génétiques des chromosomes 3 et 8. Dans 90 % des cas, les métastases apparaissent en premier dans le foie sans que l’on sache l’expliquer. Tout l’enjeu est de diagnostiquer précocement ces métastases hépatiques pour traiter rapidement les patients. Mais là encore, l’absence de symptômes ou d’anomalie au niveau du bilan hépatique complique la situation. Les recommandations de surveillance reposent sur l’imagerie hépatique tous les six mois, par échographie pour les patients à bas risque, par IRM pour les patients à haut risque, pour une durée de 10 ans. Ni sensible ni spécifique, le TEP-scan n’a pas sa place dans ce suivi.Pendant longtemps, les options en situation métastatique étaient limitées. Quelles avancées majeures ont marqué ces dernières années et en quoi modifient-elles la prise en charge ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : Lorsque la maladie métastatique est limitée à moins de cinq lésions, de petite taille et concentrées dans une zone restreinte du foie, on propose une chirurgie à visée curative. Mais cela ne concerne que 10 % des patients car l’observation de la surface du foie lors de l’intervention révèle souvent davantage de lésions, non vues en IRM. Une autre option est de procéder à une perfusion isolée du foie avec de la chimiothérapie, ceci dans le but de contrôler plus longtemps la maladie hépatique.

Mais depuis juin 2025, nous disposons d’un médicament révolutionnaire : le tebentafusp.

TLM : Quel est son mécanisme d’action et qu’est-ce qui le distingue des autres approches immuno-oncologiques ? Et quelles sont ses données d’efficacité et de tolérance ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : Il s’agit d’une immunothérapie bispécifique qui cible un antigène présent à la surface des mélanocytes.

C’est surtout le premier et le seul médicament capable d’augmenter la survie des patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique (gain de plus de six mois) dans une étude randomisée, et ceci même en cas de progression de la maladie. Contrairement aux inhibiteurs de check-point anti-PDL1, anti-PD1, anti-CTLA4, dont l’efficacité est limitée dans le mélanome uvéal contrairement au mélanome cutané, et les effets indésirables nombreux, le tebentafusp est très bien toléré : il n’entraîne ni perte de cheveux ni nausées, et les principaux effets indésirables (toxicité cutanée, fièvre, hypotension et hypoxie) surviennent lors de sa mise en route, avant de régresser en fréquence et intensité dès le deuxième mois de traitement.

En pratique, les patients reçoivent une perfusion toutes les semaines et sont hospitalisés 24 heures après les trois premières injections afin de surveiller et traiter ces toxicités. Le tebentafusp est ensuite administré en ambulatoire, parfois plusieurs années. Il faut également prévenir les patients qu’au bout de trois ou quatre mois se développe un vitiligo, c’est-à-dire une décoloration des phanères qui sera réversible à l’arrêt du traitement.

TLM : Quels sont les patients éligibles à ce traitement ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : Uniquement les patients qui présentent l’antigène humain HLA-A02:01, c’est-à-dire environ 50 % de la population caucasienne..

TLM : Existe-t-il d’autres pistes de recherche ou associations thérapeutiques prometteuses ?

Dr Sophie Piperno-Neumann : Un essai de phase I porte sur une molécule (CDYP688) qui cible la mutation GNAQ/11, à l’origine du mélanome uvéal ; les résultats présentés au dernier congrès de l’ASCO, en juin 2025, sont très encourageants, d’autant qu’il est possible pour tous les patients métastatiques, quel que soit leur statut HLA. Un essai randomisé de phase III est en cours évaluant un inhibiteur de la protéine kinase C (darovasertib) en combinaison avec le crizotinib chez des patients en première ligne atteints de mélanome uvéal métastatique et HLA-A02 : 01négatifs, avec là encore des résultats très prometteurs en phase II. Enfin, un essai européen est en cours pour évaluer l’efficacité du tebentafusp en adjuvant chez les patients à haut risque de métastases.

Propos recueillis

par Amélie Pelletier ■