Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) représentent le sous-type le plus fréquent des sarcomes. Leur traitement a été profondément transformé par l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI), qui reposent sur une analyse moléculaire fine et un séquençage thérapeutique rigoureux.

Le Dr Sarah Watson, oncologue médicale à l’Institut Curie et coordinatrice de la RCP Sarcome, revient sur les principes essentiels de la prise en charge.

TLM : Quelles sont les caractéristiques cliniques des GIST ?

Dr Sarah Watson : Les GIST constituent le sous-type de sarcome digestif le plus courant, mais leur incidence demeure faible comparée aux carcinomes des mêmes localisations. Elles se développent à partir de la paroi du tube digestif, le plus souvent dans l’estomac, l’intestin grêle ou le rectum. Les symptômes sont très variables : douleurs, pesanteur abdominale, saignements ou parfois découverte fortuite lors d’un examen réalisé pour une autre raison.

Le diagnostic repose sur une biopsie, complétée par l’examen anatomopathologique et l’immunohistochimie.

TLM : Comment s’effectue la prise en charge ?

Dr Sarah Watson : En situation localisée et opérable, la chirurgie reste le standard de traitement, permettant dans de nombreux cas la guérison. L’évaluation du risque de récidive s’effectue sur la pièce opératoire en tenant compte de la localisation, de la taille et de l’index mitotique. En cas de tumeur à haut risque de récidive et si la tumeur présente une mutation prédite comme sensible, un traitement adjuvant par imatinib est indiqué après chirurgie.

TLM : Pourquoi la biologie moléculaire est-elle devenue indispensable à chaque étape de la prise en charge ?

Dr Sarah Watson : Environ 85 % des GIST portent des mutations activatrices des gènes KIT ou de PDGFRA, prédictives de sensibilité aux TKI. La biologie moléculaire conditionne donc les décisions, aussi bien en adjuvant que dans les formes avancées. Les patients porteurs de mutations rares, non sensibles à l’imatinib, ne tirent pas bénéfice de ce traitement. En phase métastatique, l’analyse moléculaire initiale et le suivi des mutations de résistance sont essentiels pour guider le choix des lignes de traitement.

TLM : En quoi les TKI ont-ils transformé le pronostic des GIST avancés ?

Dr Sarah Watson : Avant l’introduction des TKI, la survie globale des GIST métastatiques ne dépassait pas 18 mois. L’imatinib a marqué une révolution thérapeutique : en première ligne, il permet un contrôle de la maladie médian de plus de deux ans chez les patients porteurs de mutations sensibles. Aujourd’hui la survie globale médiane des patients en situation métastatique atteint six à sept ans, témoignant de l’impact majeur de ces traitements.

TLM : Comment s’organise la séquence thérapeutique et sur quels critères passe-t-on d’une ligne à l’autre ?

Dr Sarah Watson : Après l’imatinib, la stratégie validée repose sur le sunitinib en deuxième ligne, le régorafénib en troisième et le riprétinib en quatrième.

Le mécanisme de ce dernier lui permet d’inhiber un large spectre de mutations de résistance. Il est souvent mieux toléré que les TKI de deuxième et troisième ligne, mais il peut provoquer alopécie modérée, troubles digestifs, et nécessite une surveillance biologique régulière. L’essai multicentrique de phase III INSIGHT évalue son utilisation plus précoce, en comparaison au sunitinib en deuxième ligne pour les patients présentant certaines mutations de résistance à l’imatinib.

Le passage d’une ligne à l’autre se décide devant une progression significative ou une toxicité non contrôlable. Avant cela, une optimisation est toujours tentée : ajustement de la posologie, modification des horaires de prise, gestion des interactions. Cette expertise permet parfois de prolonger l’efficacité sans changer prématurément de ligne.

TLM : Quels sont les effets indésirables des TKI et comment les optimiser en pratique ?

Dr Sarah Watson : Les TKI sont administrés par voie orale, mais leur maniement n’est pas simple. L’imatinib est globalement bien toléré, mais peut entraîner œdèmes, troubles digestifs ou anomalies biologiques. Le sunitinib et le régorafénib sont plus difficiles à tolérer, avec des effets cardiovasculaires, cutanés ou digestifs nécessitant une prise en charge spécialisée. Le suivi attentif vise à maintenir l’observance et la qualité de vie tout en préservant la dose efficace.

TLM : Comment gérer les résistances qui apparaissent au cours du traitement ?

Dr Sarah Watson : Au fil des mois ou des années, des mutations de résistance apparaissent sous traitement. Tous les TKI n’ont pas la même activité selon ces mutations, d’où l’importance d’adapter la séquence. Les recherches actuelles visent à développer de nouveaux inhibiteurs ciblant ces altérations spécifiques ou à tester des combinaisons pour contourner l’échappement thérapeutique.

TLM : Pourquoi est-il essentiel d’adresser les patients dans un centre expert ?

Dr Sarah Watson : Les GIST doivent être pris en charge dans les centres experts du réseau NetSarc, qui compte un centre de référence multisite et 22 centres de compétence en France. Ces équipes disposent de l’expertise nécessaire pour réaliser les chirurgies adaptées, interpréter les profils moléculaires, optimiser les lignes de traitement, gérer les interactions et proposer l’inclusion dans des essais cliniques.

L’adressage précoce conditionne la qualité de la prise en charge et l’accès à l’innovation thérapeutique.

TLM : Quel rôle peut jouer le médecin généraliste auprès des patients traités par TKI ?

Dr Sarah Watson : Le médecin traitant est un acteur clé. Il est souvent le premier interlocuteur du patient entre deux consultations spécialisées. Connaître les profils de tolérance des TKI et leurs interactions, notamment avec des médicaments courants comme les inhibiteurs de la pompe à protons, permet de sécuriser le parcours. Le soutien à l’observance et la gestion des effets indésirables contribuent directement au succès thérapeutique.

TLM : Quelles nouvelles perspectives de recherche peuvent améliorer la survie et la qualité de vie des patients atteints de GIST ?

Dr Sarah Watson : De nouveaux TKI sont en développement, parfois conçus spécifiquement pour cibler certaines mutations de résistance. Des combinaisons thérapeutiques sont également testées. L’objectif est d’aller au-delà du contrôle temporaire de la maladie et d’améliorer encore la survie et la qualité de vie. L’inclusion dans les essais cliniques, majoritairement proposés dans les centres experts, reste un levier essentiel pour les patients.

Propos recueillis

par Zoé Levenez ■